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1.什么是TMB
肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden，TMB)，即一份肿瘤样本中所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。
2. TMB作用机制
体细胞的突变可转录/表达成RNA/蛋白水平，产生新的抗原、蛋白片段或多肽段等，这些新的蛋白被自身免疫系统识别为非自身抗原，激活T细胞，引起免疫反应。因此，当每兆碱基中累积的基因变异数目增多时，就可以产生很多新的抗原，就越容易被免疫细胞识别。
3. 为什么要开展TMB
TMB-H(肿瘤突变负荷高)患者产生的新抗原多，肿瘤会被大量肿瘤特异性T细胞攻击，抗PD-1治疗可以使肿瘤T细胞反应得以更充分的发挥，因此TMB-H的肿瘤对抗PD-1治疗更敏感。
PD-1抑制剂治疗敏感患者TMB高于不敏感患者
PD-1抑制剂治疗TMB-H的患者PFS高于TMB-L患者
4.TMB与PD-L1表达量的关系
美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心在对240例接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者的相关资料进行总结和分析时，再一次发现PD-L1表达高低和TMB并不呈正相关。数据表明PD-L1表达量低的，TMB不一定低;TMB低的，没准PD-L1表达是高的。当然，那些PD-L1表达量和TMB同时都高的患者，疗效最好，临床获益率为50%;而两者都低的患者，或许实在是不太适合PD-1抑制剂治疗，临床获益率只有18.2%，也就说超过80%的这类患者白白花了钱，还承受了副作用。
5.TMB与MSI的关系
MSI已被批准作为肿瘤免疫检查点抑制剂治疗的分子诊断标志物。即具有MSI-H特征的肿瘤患者，或者错配修复基因缺陷(dMMR)的肿瘤患者，易从PD-1/PD-L1治疗中获益。而Zachary Chalmers等在对6万多肿瘤样本的分析中发现MSI-H患者普通具有高肿瘤突变负荷(83%)，从另一方面也反映出TMB与免疫检查点抑制剂治疗获益是相关的。
6.TMB如何检测?
TMB是潜在的预测PD-1/PD-L1疗效的bio-marker，NGS方法可以用于TMB的检测。2017年11月FDA批准Foundation Medicine 旗下的FoundationOne CDx(F1CDx)大panel，用于泛癌症临床伴随诊断，其中还包括微卫星不稳定性(MSI)和肿瘤突变负荷(TMB)这两个重要的基因组特征，这预示着利用NGS方法检测肿瘤组织TMB被认可。
自2018.6月中国肿瘤免疫元年开启，至2021.12.12这短短3年半的时间，NMPA共批准了11款PD-1/PD-L1产品，涉及11个癌种，44个适应症。随着PD-1/PD-L1治疗的持续大热，预计2022年仍会有多款PD-1/PD-L1产品获批，例如基石、复宏、嘉和等。
普健生物拥有19年蛋白表达项目经验，在不断的项目实践中推出免疫检查点系列产品，为肿瘤研究提供了便利的工具。
PD-1/PD-L1
程序性死亡分子1及其配体(PD-1/PD-L1)是一对负性免疫共刺激分子, 正常情况下, 组织细胞表面的PD-L1与淋巴细胞表面的PD-1结合后, 可抑制淋巴细胞功能, 诱导活化的淋巴细胞凋亡, 从而发挥自身免疫耐受作用。然而多种肿瘤细胞表面也表达PD-L1, 肿瘤细胞表达的PD-L1, 可与相应淋巴细胞表面的PD-1结合, 抑制淋巴细胞的功能及细胞因子的释放, 并诱导淋巴细胞凋亡, 导致肿瘤细胞发生免疫逃逸。因此，阻断PD-1/PD-L1通路可以增强淋巴细胞活性以达到肿瘤免疫治疗的效果。
PD-1/PD-L1免疫抑制剂抗肿瘤原理
肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1结合抑制T细胞的正常免疫活性
抗体药物与PD-1或PD-L1结合后，阻断肿瘤细胞与T细胞结合，使T细胞能继续正常发挥免疫作用。
