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恶性肿瘤严重威胁人类健康，其发病率及死亡率逐年上升，据统计，2020年全球约有1930万癌症新增病例及近1000万癌症死亡病例。近年来，特异性靶向肿瘤的方法可实现针对性的癌细胞杀伤及清除，副作用较小，在近几年得到广泛关注。
但该方法仍然有一定的局限性，如单克隆抗体大多数结合的是癌细胞表面受体，这些受体并不是在所有肿瘤上均表达，导致抗体靶向不具备广谱适用性。因此，建立一种高特异性和泛肿瘤靶向性的药物递送方式以提升肿瘤治疗效果和扩大治疗范畴成为肿瘤靶向诊疗领域的迫切需求。在疟疾研究中发现的蛋白质VAＲ2CSA 及VAＲ2CSA重组蛋白 ( recombinantVAＲ2CSA，rVAＲ2) 具有良好的泛肿瘤靶向性，其结合的靶点癌胚硫酸软骨素( oncofetal chondroitin sulfate，ofCS) 在肿瘤细胞上广泛表达，在肿瘤靶向诊疗中展现出较好的应用潜力。
有研究表明，在妊娠相关疟疾发病过程中，红细胞被恶性疟原虫感染后会在其表面表达一种蛋白质———VAＲ2CSA，该蛋白质与胎盘滋养层细胞上的硫酸软骨素A( chondroitin sulfate A，CSA) 结合，从而使被感染的红细胞免遭清除，导致寄生虫在胎盘中不断繁殖，造成婴儿出生体重过低、死胎、母体贫血及产妇死亡等严重临床后果。VAＲ2CSA作为恶性疟原虫红细胞膜蛋白1家族的成员，是一个大而复杂的多结构域蛋白质，总分子量约为350 kDa，其在结构上由6个富含半胱氨酸的达菲式装订( Duffy binding-like，DBL) 结构域( DBL1X、DBL2X、DBL3X、DBL4ε、DBL5ε和 DBL6ε) 和域间( inter-domain，ID) 结构域组成。2012 年，Salanti 等和Viebig等识别出了VAＲ2CSA 蛋白中有效结合胎盘特异性硫酸软骨素A( placental-like chondroitin sulfate A，pl-CSA) 的区域，由DBL2X及ID区域组成，并合成VAＲ2CSA重组蛋白( rVAＲ2)，其保留了对pl-CSA的结合能力，而较小的分子量降低了制备难度并减小空间位阻的影响，使其具备更强的可用性。
研究人员通过流式细胞术分析发现，rVAＲ2蛋白能够结合95%以上( 106 /111) 来源于造血系统、上皮组织及间充质的肿瘤细胞，包括肺癌、结肠癌、肝癌、食管癌、肾癌、胰腺癌、乳腺癌、骨髓瘤、恶性淋巴瘤等；也有研究人员发现rVAＲ2可用于不同的循环肿瘤细胞捕获。这些研究表明rVAＲ2结合肿瘤细胞具有广谱性。
常用的几种肿瘤靶向元件中，由于肿瘤存在异质性以及其靶点在正常细胞也有一定水平表达，降低了现有肿瘤靶向方式的特异性和广泛适用性。相比之下，rVAＲ2不仅可以实现广泛的肿瘤靶向，且其在体内的半衰期较长，生产制备简单，有望成为新型肿瘤靶向工具应用于临床癌症的靶向治疗。
由于ofCS在恶性肿瘤细胞中广泛表达，研究发现rVAＲ2蛋白可以在体外及体内特异性结合众多来源于造血系统、上皮组织及间充质的癌细胞，为其作为肿瘤治疗药物的靶向输送载体提供了重要理论基础。到目前为止，rVAＲ2蛋白携带毒素、抗体等药物靶向肿瘤组织已经表现出良好的抗肿瘤效果，为肿瘤的靶向治疗提供了新方法。
与现有肿瘤靶向元件相比，rVAＲ2 表现出良好的泛肿瘤靶向性及特异性，虽然在药代动力学、安全性以及针对不同肿瘤类型和形式的精准递送方面，需要进行进一步的研究及优化，并寻求在临床上的验证，但其具有作为一种广泛适用的肿瘤靶向方法应用于肿瘤治疗的潜力。
参考文献：
JIANG Jin-lu, PAN Hai-feng, YU Si-yuan, LI Ting-dong, GE Sheng-xiang. Recombinant Malaria Protein rVAR2 and Its Application in Tumor-targeted Therapy. Journal of Chinese Biotechnology, 2023, 43(6): 69-75 doi:10.13523/j.cb.2301003
