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蛋白质翻译后修饰（Post-translational modifications, PTMs）是指蛋白质合成后在其氨基酸侧链或末端进行的一系列化学修饰，这些修饰极大地扩展了基因编码的信息容量，赋予蛋白质多样化的功能。PTMs不仅增加了蛋白质的多样性，而且在细胞信号传递、蛋白质折叠、稳定性和降解、细胞周期调控、基因表达调控等方面起着至关重要的作用。本期将带大家了解磷酸化和乙酰化两种翻译后修饰，每种修饰都参与了大部分的细胞生命进程。
磷酸化：
磷酸化是蛋白质最常见的翻译后修饰之一，它涉及到将一个磷酸基团（PO₄³⁻）通过磷酸酯键连接到蛋白质的特定氨基酸残基上。通常，磷酸化发生在丝氨酸（Serine, Ser）、苏氨酸（Threonine, Thr）、酪氨酸（Tyrosine, Tyr）残基上的羟基侧链上。其中，丝氨酸和苏氨酸的磷酸化最为普遍，而酪氨酸的磷酸化则更多地与细胞信号传导路径的调节相关。
图1. 一个经过磷酸化之后的丝氨酸残基
磷酸化几乎影响到所有的细胞进程，包括：
（1）信号转导：许多胞外刺激会引发级联反应，其中的关键环节就是蛋白质的磷酸化和去磷酸化。例如，受体酪氨酸激酶（RTKs）在细胞表面接受生长因子信号后，自身发生自磷酸化，激活下游的信号转导分子，如RAS、RAF、MEK、ERK等，最终影响基因表达和细胞功能。
（2）酶活性调节：磷酸化常常作为“开关”来调节酶的活性。例如，糖原磷酸化酶在未磷酸化状态下不具活性，但一旦被特定的激酶磷酸化后即可激活，催化糖原分解成葡萄糖，供能给细胞。
（3）蛋白质定位：磷酸化还可以改变蛋白质的电荷状态，影响它们与其他蛋白质或细胞器的相互作用，从而决定蛋白质的亚细胞定位。例如，磷酸化的肌动蛋白轻链可以促进肌肉收缩，这是因为磷酸化增强了肌球蛋白头部对肌动蛋白的亲和力。
（4）蛋白质-蛋白质相互作用：磷酸化位点经常成为其他蛋白质识别和结合的热点，这对于组装信号复合体、调节蛋白质复合体的形成和拆解极为重要。
（5）细胞周期调控：细胞周期进展受到一系列蛋白质磷酸化事件的严格控制。例如，周期蛋白依赖性激酶（CDKs）的磷酸化和去磷酸化状态决定了G1/S和G2/M等关键检查点的通过与否。
实例：
（1）胰岛素信号通路中的IRS-1磷酸化：胰岛素与其受体结合后，激活受体自身的酪氨酸激酶活性，导致胰岛素受体底物1（IRS-1）的多个酪氨酸位点被磷酸化。磷酸化的IRS-1随后招募并激活PI3K，触发下游的Akt/PKB信号通路，影响糖和脂肪代谢。
（2）MAPK信号通路：在细胞受到多种外界刺激时，MAPK家族成员如ERK、JNK和p38会被连续的三级激酶体系磷酸化激活，进而进入细胞核，调控转录因子活性，影响基因表达和细胞增殖、分化、凋亡等过程。
（3）细胞骨架重塑：肌动蛋白聚合和解聚的动态平衡受到肌动蛋白结合蛋白（如cofilin）磷酸化状态的调控。磷酸化抑制cofilin的活性，减少肌动蛋白丝的切割和重排，维持细胞形态稳定。
乙酰化：
乙酰化指的是在蛋白质的特定氨基酸残基上添加一个乙酰基（CH₃CO）。最常见的是在赖氨酸（Lysine, K）残基的ε-氨基上进行乙酰化，形成N-ε-乙酰赖氨酸。乙酰基的引入改变了赖氨酸侧链的正电荷特性，降低了它的亲水性和正电荷密度，从而对蛋白质的功能产生重大影响。
图2. 水杨酸乙酰化形成阿司匹林
（1）染色质结构与基因表达调控：组蛋白乙酰化是表观遗传调控中最著名的例子。组蛋白是构成染色质的主要成分，它们的N-端尾巴富含赖氨酸。当这些赖氨酸残基被乙酰化时，会减弱组蛋白与DNA之间的静电吸引力，使染色质结构变得较为松散，便于转录机器访问启动子区，从而增强基因转录活性。
（2）代谢酶活性调节：许多参与能量代谢的关键酶都受到乙酰化的影响，如丙酮酸脱氢酶复合体、α-酮戊二酸脱氢酶复合体等。这些酶的乙酰化状态直接影响它们的活性，进而调节细胞的能量代谢。
（3）蛋白质稳定性与降解：乙酰化还会影响蛋白质的稳定性，某些情况下，乙酰化可能会掩盖泛素化位点，防止蛋白质被蛋白酶体降解，延长其半衰期。
（4）信号传导：一些参与信号传导的蛋白质也可以通过乙酰化进行调控，比如NF-κB的活性就受其乙酰化状态的影响。
（5）细胞凋亡：P53肿瘤抑制蛋白在诱导细胞凋亡的过程中，其乙酰化状态起到关键作用。乙酰化增强P53的转录活性，使其能够更有效地激活下游凋亡相关基因。
实例：
（1）组蛋白乙酰化与基因表达：组蛋白乙酰转移酶（HATs）负责将乙酰基加到组蛋白的赖氨酸残基上，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）则执行相反的任务，即去除乙酰基。这两者的平衡决定了组蛋白的乙酰化水平，从而调控基因的表达。例如，HDACi（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）可以通过阻止组蛋白的去乙酰化，使染色质更加开放，增加转录活跃性，已被用于癌症治疗的研究中。
（2）代谢酶的乙酰化调节：丙酮酸脱氢酶复合体是糖酵解向三羧酸循环过渡的关键酶，其活性受多种因素调节，其中包括乙酰化状态。在饥饿或禁食状态下，该酶的乙酰化水平升高，活性降低，限制了丙酮酸向乙酰辅酶A的转化，减少了脂肪酸的生成，促进了脂肪酸的氧化，以适应能量需求的变化。
（3）p53乙酰化与细胞命运决策：在DNA损伤响应中，p53蛋白的乙酰化对其功能至关重要。乙酰化不仅可以提高p53的转录活性，还能增强其与DNA的结合能力，促使细胞进入凋亡程序，避免受损DNA的错误修复和恶性转化，维护基因组的稳定性。
下一期将带科研宝子们了解甲基化和糖基化这两种修饰，敬请期待吧！
