联系我们
上一期和科研宝子们介绍了最常见的两种修饰甲基化和糖基化，本期将带大家了解脂质化和硝基化两种翻译后修饰，每种修饰也都参与了绝大部分的细胞生命进程。
脂质化
脂质化是指在蛋白质或其他生物大分子上添加脂质分子的翻译后修饰过程。这类修饰极大地扩展了蛋白质的功能多样性，并在信号传导、细胞膜结构与动态、亚细胞定位以及蛋白质稳定性等多个层面发挥作用。
脂质化类型
（1）棕榈酰化：是最常见的一类脂质化形式，通过硫酯键将棕榈酸（十六烷酸）共价附加至蛋白质中的半胱氨酸残基上。可逆的，通过去棕榈酰化酶介导脱除。
（2）异戊二烯化：包括法尼基化和格伯里基化，这两种修饰均通过共价键将异戊二烯衍生物（分别为C15的法呢醇和C20的格柏醇）附加到特定蛋白质的半胱氨酸残基上。常见于GTPase超家族成员，如Ras蛋白，这些蛋白质在信号传递网络中起关键作用。
（3）酰基辅酶A（acyl-CoA）依赖的脂质化：少数情况下，蛋白质会被长链脂肪酸通过酰基辅酶A（acyl-CoA）依赖的方式修饰。
（4）糖脂化：特别是糖基磷脂酰肌醇（Glycosylphosphatidylinositol, GPI）锚定，将蛋白质固定在细胞膜上，常见于细胞表面蛋白和分泌蛋白。
脂质化修饰对蛋白质的功能具有多重效应：
（1）膜定位与信号传导：大多数脂质化修饰增强了蛋白质与细胞膜的结合能力，使蛋白质得以在特定膜区域富集，这对于信号蛋白如G蛋白、受体激酶等的定位与功能至关重要。
（2）蛋白质稳定性与亚细胞分布：通过提供额外的保护屏障，脂质化可以增加蛋白质的稳定性，同时指导蛋白质的亚细胞定位，使其能够在特定的细胞器上执行特定任务。
（3）蛋白质-蛋白质相互作用：脂质化可以作为蛋白质之间相互识别的信号，影响蛋白质复合体的形成和分解，进而调节信号通路的活化。
（4）细胞骨架重构与运动：如肌动蛋白结合蛋白（如Rho GTPases）的脂质化对于细胞骨架的动力学和细胞迁移至关重要。
（5）病毒入侵与免疫应答：病毒利用宿主细胞的脂质化机制来促进其复制和传播，同时也影响宿主的免疫防御机制。
实例：
（1）Ras蛋白的异戊二烯化：Ras蛋白在C端的半胱氨酸残基上接受法尼基化或格伯里基化修饰，这对其膜定位和GTPase活性至关重要，进而影响下游信号级联。
（2）G蛋白偶联受体的棕榈酰化：许多G蛋白偶联受体（GPCRs）在其C端含有多个可被棕榈酰化的半胱氨酸，这一修饰对于受体的活性、膜定位和内吞过程极为重要。
（3）CD59的GPI锚定：CD59是一种GPI锚定蛋白，负责抑制补体系统的经典途径和替代途径，保护细胞免受自身补体系统的攻击。
硝基化
硝基化是一种较为特殊且在生物体内较罕见的蛋白质翻译后修饰，其中蛋白质的酪氨酸（Tyr）、色氨酸（Trp）和精氨酸（Arg）残基可被氧化成相应的硝基化产物。尽管这种修饰的频率较低，但它在炎症、氧化应激和疾病状态下扮演着重要角色，特别是与慢性炎症、心血管疾病、神经退行性疾病和癌症等关联密切。
硝基化的类型
（1）酪氨酸硝基化（Nitration of Tyrosine）：酪氨酸残基的酚羟基被氧化生成3-硝基酪氨酸（3-nitrotyrosine）。这是最常见的硝基化形式，通常在强烈的氧化应激环境中发生。
（2）色氨酸和精氨酸的硝基化：色氨酸和精氨酸也可经历类似过程，但相较于酪氨酸而言，它们的硝基化程度要低得多。
硝基化对蛋白质结构和功能的影响主要体现在以下几个方面：
抗氧化防御机制的调节：硝基化可以作为细胞响应氧化压力的一种方式。在炎症或疾病状态下，活性氧(ROS)和活性氮(RNS)，如一氧化氮(NO)，的水平升高。一氧化氮与超氧化物阴离子结合形成过亚硝酸根(NO3•-)，后者可直接或间接地催化蛋白质酪氨酸的硝基化。这种修饰可以调节抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的活性，从而参与了细胞的自我保护机制。
信号转导途径的调控：蛋白质硝基化可以干扰多种信号传导通路的关键节点，例如NF-κB、MAPKs(Mitogen-activated protein kinases)和JAK/STAT(Janus kinase/signal transducers and activators of transcription)通路，影响细胞的生长、分化、凋亡和免疫反应。例如，酪氨酸硝基化可以抑制某些激酶的活性，进而调节下游信号的传递。
免疫反应的调制：硝基化能影响免疫系统的功能，特别是通过调控免疫细胞如巨噬细胞和T淋巴细胞的活动状态。在炎症条件下，过度的蛋白质硝基化可能引发自身免疫反应，与多种慢性炎症性疾病的发生发展相关联，如类风湿关节炎、炎症性肠病等。
疾病关联与病理学标志：异常的蛋白质硝基化已被证明是多种疾病的病理特征之一，包括心血管疾病、神经退行性疾病、肿瘤和自身免疫性疾病等。因此，检测特定蛋白质的硝基化水平不仅有助于疾病的早期诊断，也为开发新型治疗策略提供了理论依据。
细胞老化和疾病模型：硝基化被认为是细胞老化的一个重要标志，以及在疾病模型中模拟病理生理状态的关键工具。通过诱导或抑制蛋白质硝基化，科学家们能够探索其在各种生物过程中的具体角色，为揭示疾病机制和寻找潜在的治疗靶点提供了新的视角。
实例：
（1）iNOS（诱导型一氧化氮合酶）与NO介导的硝基化：iNOS在炎症条件下过量产生一氧化氮（NO），后者与超氧阴离子自由基（O₂⁻）反应生成强氧化剂——过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）。ONOO⁻随后可引发蛋白质的酪氨酸硝基化，影响多种信号蛋白和酶的功能。
（2）线粒体呼吸链蛋白的硝基化：线粒体是细胞内产生ROS的主要部位之一。在氧化应激下，线粒体呼吸链蛋白的硝基化可能导致电子传输链功能障碍，加剧氧化应激循环。
（3）血管紧张素转换酶（ACE）的硝基化：ACE在高血压和心脏病中扮演重要角色。其硝基化状态的变化与心血管疾病的严重程度相关，提示其在疾病进程中可能的作用。
下一期将带科研宝子们了解泛素化和去泛素化这两种修饰，敬请期待吧！
