双特异性抗体

免疫治疗是目前肿瘤治疗的新方向，通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。普通的肿瘤治疗性抗体只能结合单一的抗原，而且无法有效地聚集于肿瘤组织处，这可能是其疗效不高或响应率低的一大原因。

双特异性抗体（bsAbs）是一类具有双功能的人工抗体分子，能同时特异性结合两种不同的抗原。它可以把免疫细胞、病毒分子等连接到肿瘤细胞上，增强对靶细胞的杀伤作用；同时可在同一肿瘤细胞上结合不同抗原以增强其结合特异性，减少脱靶毒性等副作用。 

双特异性抗体能在靶细胞和功能分子（细胞）间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应，是基因工程抗体的一种，现已成为抗体工程领域的热点，在肿瘤的免疫治疗中具有广阔的应用前景。此外，双功能抗体药物还在自身免疫疾病、感染类疾病、组织再生和临床诊断领域也有应用。

作用机制

1. 介导免疫细胞杀伤

双特异性抗体可以介导T细胞、NK细胞及巨噬细胞等免疫细胞杀伤。如抗CD3的双特异性抗体能够分别结合T细胞表面CD3分子和癌细胞表面抗原，从而拉近细胞毒性T细胞与癌细胞的距离，引导T细胞直接杀伤癌细胞，而不再依赖于T细胞的双重激活信号。

2. 双靶点信号阻断

同时结合双靶点，阻断双信号通路是双特异性抗体的另一个重要作用机制。肿瘤细胞可以通过转换信号通路或通过HER家族成员自身或不同成员之间的同源或异源二聚体激活细胞内信号进行免疫逃逸。采用双特异性抗体药物可以同时灭活两个或多个配体，减少肿瘤细胞逃逸。

3. 促进蛋白形成功能性复合体

双特异性抗体的两臂可分别结合两种抗原，形成功能性复合体。针对该复合体的抗体药物，可减少体内排斥反应，提供更好的治疗方案。 

双特异性抗体种类

1. 含Fc区的双特异性抗体

通过重链配对形成 IgG 样结构，抗体的 Fc 结构域可介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用及补体介导的细胞毒作用等生物学功能，且通过现有通用抗体平台技术易于实现产品的纯化。此类双特异性抗体主要有: Triomabs，kih IgG，Cross-Mab，ortho-Fab IgG，DVD-Ig，two-in-one IgG，IgG-scFv，scFv2-Fc 等。

2. 不含Fc区的双特异性抗体

优点是相对分子质量小、可以在原核细胞中表达且更易穿过组织及肿瘤细胞到达靶位点，缺点是由于不含抗体Fc区，不能介导相应的生物学功能且半衰期通常较短。目前，此类双特异性抗体主要有BiTE，DART，TandAbs，bi-Nanobody等。

双特异性抗体在自然状态下不存在，只能通过人工制备，在结构上的设计策略尤为重要。

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目前已知的BsAbs在研项目已达数百个，但在抗体序列/结构设计、稳定表达的细胞株构建、抗体产率的提升、抗体纯化效率的改善、抗体杀瘤效果的提高、不良反应的临床应对等诸多方面，BsAbs的研究难度都大于普通结构的抗体。 

目前在研的部分双特异性抗体：

普健生物具有经验丰富的双特异性抗体制备团队，成熟的抗体药物研发平台，可以提供以下双特异性抗体类型的设计：

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