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癌症常被称为人类疾病的头号杀手，它导演的悲欢离合赚足了我们无助的泪眼。战胜癌症一直是全人类的执念。
从前癌症被认为是不治之症，但医疗技术日益精进的今天，我们发现有三分之一的癌症是可以预防的，还有三分之一的癌症经过治疗可以延长患者寿命甚至治愈，剩下三分之一的癌症通过治疗可缓解症状。（简直福音呐）
癌症不是一群基因突变细胞的简单堆叠，而是由许多不同类型的细胞和非细胞因子组成的复杂的综合系统。除了癌细胞外，还有成纤维细胞、免疫和炎性细胞、脂肪细胞、胶质细胞、以及一些血管细胞等，共同构成了肿瘤微环境（TME）。肿瘤基质是肿瘤微环境的重要组成部分，其特有的生物学特征（如组织缺氧和酸中毒、间质高压形成，大量生长因子和蛋白水解酶的产生及免疫炎性反应等）在肿瘤的发生、发展、转移和治疗耐药中具有重要影响。
癌症的常规治疗手段包括外科手术、化学治疗和放射治疗，而分子靶向治疗因其具有定向、定位的优势, 可以减少用药剂量, 提高治疗效果, 减少毒副反应，正成为全世界癌症治疗的研究热点。目前，大多数抗癌疗法都是特异性地针对癌细胞，在很大程度上忽略了肿瘤微环境的影响，然而进行靶向癌细胞治疗时，肿瘤基质促进癌细胞存活和复发，从而导致致命性疾病。因此，新的治疗策略应该结合抗癌细胞药物和抗基质药物。
非恶性上皮组织由细胞外基质（ECM）、成纤维细胞（fibroblast）、间充质干细胞（MSCs）、成骨细胞和/或软骨细胞组成。当癌症发生时，基质会变得更纤维化被激活。ECM变得更加致密和刚性，肿瘤基质间的成纤维细胞（CAFs）和MSCs细胞会改变形状和表达水平，分泌更多的生长因子、细胞因子和趋化因子（图1）。
肿瘤基质对治疗的影响
1
限制药物通过
肿瘤基质可通过三种途径限制治疗药物进入靶组织：纤维化、高间质压力和基质酶降解药物。
在肿瘤周围和整个肿瘤中形成一个细胞外基质（ECM）屏障，使这些药物无法扩散到癌细胞；促进基质细胞色素P450（CYP）生产，诱导治疗药物降解；并增加组织间的压力，使其压力高于非恶性细胞组织，阻止治疗药物进入肿瘤细胞。（图2 a）
2
化疗/放疗的耐药性
TME中化疗/放疗引起的DNA损伤，会导致与癌症相关的成纤维细胞（CAFs）和间充质细胞（MSCs）的应激反应，分泌多种促癌细胞存活、增殖、入侵和转移的细胞因子，从而导致耐药性。（图2 b）
3
靶向治疗的耐药性
基于抑制特异性分子或信号通路的药物治疗主要存在两个问题：癌症是异质的，因此只有某些癌细胞可能被特异致癌基因诱导；靶向一种蛋白质或信号通路通常会导致另一种信号通路的上调，进而导致肿瘤细胞适应、耐药和疾病复发。而适应过程中肿瘤基质会助力癌细胞，产生耐药性。
药物特异抑制特定的途径（配体X/受体X）导致新的配体（配体Y/受体Y）的基质分泌，从而导致癌细胞产生耐药性（图2 c）。
4
激素拮抗剂的耐药性
靶向激素信号的治疗手段常用于治疗前列腺癌或乳腺癌，患者通常依赖雄激素或雌激素。在前列腺上皮中，雄激素受体（AR）常促进细胞增殖，降低基质细胞AR的表达可抑制前列腺癌细胞的生长和转移能力。在乳腺癌中，降低基质中雌激素受体（ER）的表达，可抑制乳腺癌细胞增殖，因此使用激素拮抗剂治疗癌症也是一种有效的治疗策略（图2 d）。
5
免疫治疗的耐药性
免疫系统特有的两面性及其免疫系统平衡状态，使其极易影响药物的疗效。肿瘤免疫治疗有效依赖于效应免疫细胞，而肿瘤基质中ECM和成纤维细胞等具有免疫调节能力，在调控免疫细胞的定位与迁移方面也发挥重要作用。（图2 e）
靶向肿瘤基质的治疗策略
肿瘤基质对肿瘤的发生和发展至关重要，了解肿瘤微环境异质性的起源与发展，区别其独有的特征，可开发更多靶向肿瘤基质的肿瘤治疗方案。深入理解肿瘤微环境中细胞及间质间的相互作用，将有助于设计出包括靶向ECM、靶向基质蛋白、基于细胞外基质、靶向肿瘤微环境、靶向癌细胞-基质相互协同互补的联合疗法，为肿瘤的诊断和治疗提供新途径。目前，靶向基质成分的药物正处于临床前和临床研究阶段。
参考文献：
Valkenburg K C, Groot A E D, Pienta K J.Targeting the tumour stroma to improve cancer therapy. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018(Suppl. 2).
