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宫颈癌是目前世界范围内女性疾病中常见的恶性肿瘤之一，其发病率位居女性恶性肿瘤的第2位，且发病年龄趋于年轻化。早在上世纪70年代德国科学家Harald Zur Hausen研究发现,人乳头状瘤病毒(Human papilloma virus,HPV)是宫颈癌的主要致病因素。此后，大约有200多种HPV亚型被鉴定。这些HPV亚型有何区别？HPV病毒致癌机制是什么？又应该如何预防HPV感染呢？
01 HPV病毒与基因型
HPV是一种由大约7900个碱基对组成的双链DNA病毒，主要针对人类皮肤及其粘膜鳞状上皮细胞。通常根据DNA测序技术对HPV进行定性和分型，不同基因型的HPV致癌的风险差异较大，可分为高危、中危和低危三类。
Fig 1.HPV分型致癌风险评估
HPV感染途径包括直接传播、间接接触传播、垂直接触传播三种方式，直接传播主要通过性接触传播，是HPV感染的主要传播方式。
高危型中HPV16和18型是宫颈癌中最常见的类型。据报道，全球55%-60%的宫颈癌与HPV16有关，10%-15%的宫颈癌与HPV18有关，在我国约84.5%的宫颈癌由高危型HPV16/18病毒引起。
中低危型的HPV感染常导致皮肤与外生殖器的良性病变，如寻常疣、生殖器疣等。
Fig 2.不同疾病及其相关HPV的基因型
02 HPV病毒致癌机制
HPV病毒只有8个编码基因。其中E6和E7基因可在高度恶性肿瘤和宫颈癌组织中表达，E6、E7基因编码的E6、E7蛋白引起宫颈上皮细胞转化，能够促使细胞恶变，是HPV致癌基因。E6和E7癌蛋白能够调控细胞周期，使正在分化的宿主角质化细胞处在一个适合病毒基因复制扩增以及晚期基因表达的阶段。E6可通过促进p53过早降解而抑制p53的功能，并能阻止和干扰细胞凋亡。E7通过抑制视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,pRB)消除细胞周期阻滞。而p53和视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,pRB)是主要的抑癌蛋白。因此E6、E7蛋白导致两种宿主细胞抑癌基因(p53，pRB)的“失活”增加了细胞恶性转化的可能性。
Fig 3.高危型HPV对细胞周期的影响
03 HPV疫苗预防原理
HPV病毒外壳直径50~55nm，为20面对称体，每个病毒颗粒包括360个主要衣壳蛋白L1拷贝和72个次要衣壳蛋白L2拷贝；重组L1基因表达的蛋白，无论有无L2蛋白，在合适条件下都会自我组装成病毒样颗粒(VLP)，因而HPV L1、VLP构成了现有预防性HPV疫苗。
Fig 4.Papillomaviridae,Non-enveloped. Small, icosahedral, about 60 nm in size. A single molecule of circular dsDNA is contained within the T=7 icosahedral capsid, which is composed of 72 pentamers
在制造疫苗时，使用重组DNA技术将病毒L1基因整合到酵母基因组或昆虫病毒基因组中。在培养物中生长的酵母或昆虫细胞会产生HPV L1主要衣壳蛋白，该蛋白具有自组装成病毒样颗粒的内在能力。这些颗粒随后被纯化用于疫苗。
重组病毒样颗粒在形态上与真正的HPV病毒粒子无法区分，并且包含与真实病毒粒子相同类型特异性抗原。因此，它们能有效诱导宿主产生体液免疫反应，且由于它们不含HPV的DNA，所以不具备传染性和致癌性。
04 HPV疫苗市场现状
2006年美国FDA批准第一个商业化预防性HPV疫苗-加德西(Gardasil，四价)，用以预防HPV16/18/6/11型感染。
我国目前共有4种HPV疫苗：国产2价/进口2价、进口4价、进口9价:
| 疫苗产地 | 国产 | 进口 | ||
| 疫苗分类 | 2价 | 2价 | 4价 | 9价 |
| 所含抗原 | HPV-16/18型 | HPV-6/11/16/18型 | HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58型 | |
| 适用人群 | 9-45岁女性 | 20-45岁女性 | 9-45岁男女 | |
Fig 5.HPV疫苗对比
Fig 6.HPV疫苗大事件
05 结 语
HPV免疫接种正在迎来前所未见的机遇与挑战。截止2020年，全球适宜接种的HPV疫苗的女性人数（9-45岁）总计20.56亿人。不同年龄段分布如下：9-14岁人数为3.12亿，14-45岁女性人数为17.44亿，而实际接种人数远远小于上述统计数据。HPV接种受接种者教育程度、所处社会健康体系等因素影响，并且接种HPV疫苗是一项长期投资。但我们相信随着医疗水平的不断提高，女性自我健康保护意识持续觉醒都会加速HPV免疫接种。
普健生物(AtaGenix)创立于2012年，十年来专注于蛋白、抗体定制服务，具备各种先进的蛋白表达和抗体开发技术平台，专业的研发生产团队，可提供全面的蛋白表达、抗体制备、抗体药物发现、抗体人源化、重组抗体表达等一站式抗体发现技术服务。
2013年，普健生物与法国ProteoGenix建立海外技术服务合作伙伴关系。
作为法国知名的抗体药物开发服务提供商，2019年ProteoGenix创立AntibodySystem独立品牌，致力于为全球药物开发和基础科学研究提供高质量的蛋白，抗体产品。普健生物作为AntibodySystem在亚洲区授权总代理，携手法国ProteoGenix，为亚洲广大科研工作者提供优质的科研产品。
AntibodySystem关于HPV病毒抗原产品展示
| Catalog No：YVV08801 | Name:Recombinant Human papillomavirus type 16/HPV16 L1/Major capsid protein L1 Protein, N-GST & C-His |
| Predicted molecular weight：84.36 kDa | Expression system: E.coli |
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Protein length: Ser2-Leu505 |
Stock: In stock |
SDS PAGE Purity：90% SDS PAGE for Recombinant Human papillomavirus type 16/HPV16 L1 |
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| Catalog No：YVV11801 | Name:Recombinant Human papillomavirus type 18/HPV18 L1/Major capsid protein L1 Protein, N-GST & C-His |
| Predicted molecular weight：78.56 kDa | Expression system: E.coli |
|
Protein length: Val82-Gly535 |
Stock: In stock |
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SDS PAGE Purity：90% SDS PAGE for Recombinant Human papillomavirus type 18/HPV18 L1 |
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AntibodySystem 关于HPV病毒产品清单
参考文献：
1.Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas,Nature. 2014 Feb 20;506(7488):371-5. doi: 10.1038/nature12881. Epub 2013 Dec 25. PMID: 24390348
2.Genomic landscape of human papillomavirus-associated cancers. Clin Cancer Res. 2015 May 1;21(9):2009-19. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1101. Epub 2015 Mar 16. PMID: 25779941
3.Characterization of HPV and host genome interactions in primary head and neck cancers,Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Oct 28;111(43):15544-9. doi: 10.1073/pnas.1416074111. Epub 2014 Oct 13. PMID: 25313082
