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前文提要
免疫疗法治疗癌症因其副作用小、抗肿瘤活性高、适应症广，已成为继手术、放疗、化疗等常规治疗之后的第四大癌症治疗方式。以免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂为代表的新兴免疫治疗方法成为近年来的研究热点。这种方法主要针对肿瘤免疫逃逸机制，通过阻断PD-1/PD-L1通路，从而激活效应T细胞的抗肿瘤免疫反应。然而临床研究发现，PD-1/PD-L1的抗体大概只对20%-30%的实体瘤有效。
2019年3月,来自于美国耶鲁大学的华人科学家陈列平教授课题组在《Nature Medicine》上发表文章,提出了一个新的免疫检查点：Siglec-15,Siglec-15的表达与PD-L1相互排斥，说明这两种分子可能通过完全不同的机制介导免疫抑制，针对Siglec-15的抗体可以很好的和PD-1抗体在癌症免疫治疗方面互为补充，为此类针对PD-1抗体无效的实体瘤提供新的治疗希望。
什么是Siglec-15
Siglec-15(CD33 L3 protein) 是唾液酸结合的免疫球蛋白样凝集素家族(Siglec)的一员。Siglec家族是一类可以识别唾液酸糖链的脊椎动物细胞表面受体，可以参与免疫细胞活化、增殖以及凋亡的调控，属于一次穿膜的Ⅰ型膜蛋白，具有非常典型和保守的结构特征。其家族不同成员的系统发育树如下图所示：
Siglec-15，由一个244个氨基酸的胞外结构域(ECD)组成，包含一个免疫球蛋白可变区(IgV)和一个II型恒定区(IgC2),一个跨膜段和一个细胞质域。
人类Siglec-15的DNA序列和氨基酸序列如下图所示：
Siglec-15与B7家族具有超过30%以上的同源性(同源性比对如下图所示)，说明可能与B7家族一样，具有免疫调节作用：
Siglec-15参与的细胞信号通路
Siglec-15可以参与破骨细胞的分化,如下图,破骨细胞分化主要由RANKL-RANK信号通路驱动。Siglec-15可以识别破骨细细胞前体上的CD44，通过DAP12-SYK通路转导信号，该通路与RANK-TRAF6通路交叉作用增强下游信号(如ERK和PI3K-AKT)，从而参与破骨细胞的分化。
Fig 3.Osteoclast fusion
Siglec-15还与肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等息息相关，如下图所示，肿瘤相关巨噬细胞和癌细胞上的siglec-15可以激活T细胞上的未知受体，对特异性T细胞产生抑制作用。
Fig 4.Cancer/Microbial infectin
Siglec-15相关文献研究
陈列平教授实验室开发了一种针对Siglec-15的抗体:α-S15，发现其可以阻断Siglec-15对于特异性T细胞的抑制作用。实验发现，当小鼠全身敲除Siglec-15基因后，小鼠免疫系统一切正常，通过流式检测，敲除Siglec-15的小鼠的特异性T细胞的反应性更强。同时，实验还发现Siglec-15是通过调节细胞生长而不是细胞凋亡来抑制特异性T细胞的反应。
实验中测试了野生型BMDMs(表达Siglec-15)和敲除Siglec-15的小鼠BMDMs对鼠源结肠癌MC38肿瘤的影响。发现来源于野生型小鼠的BMDMs显著促进MC38肿瘤生长，而不表达Siglec-15的BMDMs对MC38肿瘤没有影响。当α-S15和野生型BMDMs混合后，同样抑制了肿瘤的生长，说明Siglec-15的促肿瘤效应被抗体消除。
一系列的实验结果表明：Siglec-15作为免疫治疗新靶标具有非常大的潜力和可行性，为治疗实体瘤提供新的方向和希望。
Siglec-15药物研发现状
上市药物数量：暂无
最高研发阶段：临床 II 期（失败）、临床前期（在研）
NC318是目前唯/一一款进入临床试验阶段的Siglec-15单抗，是NextCure公司研发管线中的领军候选药物。2019年11月，NextCure公布了NC318良好的一期临床数据，业界对其治疗PD-1抗体耐药患者寄予厚望。但在2020年7月，NextCure公布了NC318的单药治疗1/2期临床研究进展，结果却不尽人意，并宣布终止NC318单药治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的进一步研究。
目前Siglec-15在药物研发方面尚无突破性进展,有专家指出，Siglec-15仍旧值得继续深入挖掘研究。NC318的临床研究在经历了万众期待、激动人心，到爆冷门、滑铁卢，让我们深知药物研发并不是一帆风顺的，往往会出现不确定性且过程极为跌宕起伏。Siglec-15未来能否重整旗鼓，相信时间会告诉我们答案。
关于我们
普健生物(AtaGenix)创立于2012年，十年来专注于蛋白、抗体定制服务，具备各种先进的蛋白表达和抗体开发技术平台，专业的研发生产团队，可提供全面的蛋白表达、抗体制备、抗体药物发现、抗体人源化、重组抗体表达等一站式抗体发现技术服务。
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2013年，普健生物与法国ProteoGenix建立海外技术服务合作伙伴关系。作为法国知名的抗体药物开发服务提供商，2019年ProteoGenix创立AntibodySystem独立品牌，致力于为全球药物开发和基础科学研究提供高质量的蛋白，抗体产品。普健生物作为AntibodySystem在亚洲区授权总代理，携手法国ProteoGenix，为亚洲广大科研工作者提供优质的科研产品。
AntibodySystem关于Siglec-15相关产品展示
Catalog No：EHK13701
Name:Recombinant Human SIGLEC15/CD33L3 Protein, C-Fc
Predicted molecular weight：54.80 kDa
Expression system: Mammalian
Protein length: Met1-Gly260
Stock: In stock
SDS PAGE Purity：90%
SDS PAGE for:Recombinant Human SIGLEC15/CD33L3 Protein, C-Fc
Catalog No：EHK13702
Name:Recombinant Human SIGLEC15/CD33L3 Protein, C-His
Predicted molecular weight：29.61 kDa
Expression system: Mammalian
Protein length: Met1-Thr263
Stock: In stock
SDS PAGE Purity：90%
SDS PAGE for:Recombinant Human SIGLEC15/CD33L3 Protein, C-His
Catalog No：FHK13720
Name:Anti-Human SIGLEC15/CD33L3 Antibody (25E9#)
Applications：FCM
Host species：Human
Isotype：IgG1,kappa
Stock: In stock
Flow cytometry analysis with Anti-Human SIGLEC15/CD33L3 mAb (25E9#) 5 μg/ml (FHK13720) on XtenCHO cells
Catalog No：FHK13710
Name:Anti-Human SIGLEC15/CD33L3 Antibody (A9E8)
Applications：FCM
Host species：Mouse
Isotype：IgG1,kappa
Stock: In stock
Flow cytometry analysis with Anti-Human SIGLEC15/CD33L3 mAb (A9E8) 5 μg/ml (FHK13710) on XtenCHO cells
参考文献
[1] Wang J, Sun J, Liu LN, et al. Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy. Nat Med 2019; 25: 656–666.
[2] Siglec-15: an attractive immunotherapy target. Cancer Discov 2020; 10: 7–8.
[3] Takashi Angata.Siglec-15: a potential regulator of osteoporosis, cancer, and infectious diseases. Angata Journal of Biomedical Science 2020;27:10
[4] Takashi Angata , Yukako Tabuchi,et al.Siglec-15: an immune system Siglec conserved throughout vertebrate evolution. Glycobiology 2007;17: 838–846.
[5] Xianlong Chen , Shengwei Mo,et al. Analysis of a novel immune checkpoint, Siglec-15, in pancreatic ductal adenocarcinoma. The Journal of Pathology: Clinical Research 2022; 8: 268–278.
[6] Yoshiharu Hiruma, Takehiro Hirai, Eisuke Tsuda.Siglec-15, a member of the sialic acid-binding lectin, is a novel regulator for osteoclast differentiation. Biochemical and Biophysical Research Communications 2011;409:424-429
