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2022年12月1日，辉瑞宣布与Roivant Sciences成立一家名为Vant的新公司，专门聚焦于TL1A单抗RVT-3101的开发和商业化。该药物最初由辉瑞开发，研发代号为PF-06480605，目前正在进行溃疡性结肠炎的IIb期研究阶段。当月7号，Prometheus Biosciences宣布其TL1A单抗PRA023两项II期临床积极数据，并表示II期数据足以将其推进至III期临床。So，TL1A有何神奇之处，竟能引得制药行业领域巨头和新秀们竞相跨入同一赛道对其进行开发，就让小普带着您一探究竟吧！
TL1A，亦称为血管内皮生长抑制因子（VEGI）和肿瘤坏死因子超家族成员15（TNFSF15），是人类第9号染色体的TNFSF15基因编码的蛋白质。TNFSF15处在染色体9q32位置上，包含114784652bp-114806039bp碱基对，4个外显子区域。
作为一种II型跨膜蛋白，TL1A与TNF家族的其他成员类似，形成由β夹心组成的稳定非共价同源三聚体结构。TL1A最初以膜结合形式（mTL1A）存在，随后在金属蛋白酶切割作用下，以可溶性蛋白（sTL1A）释放行使功能。
TL1A由脐静脉内皮细胞(HUVECs)、单核细胞(Monocytes)、巨噬细胞(Macrophages)、树突状细胞(Dendritic cells)、T 细胞(T lymphocyte）、软骨细胞（Chondrocyte）和滑膜成纤维细胞（Synovial fibroblast ）产生，并可在TNF-α、IL-1和PMA等促炎细胞因子的刺激下进行上调。其中巨噬细胞中过表达TL1A能促进TNF-α和IL-1β的分泌，免疫复合物刺激单核细胞增加对 TL-1A 的分泌，以增强T细胞的免疫反应。TL1A激活并促进DC的迁移，加剧炎症反应。研究表明，TL1A能够促进肿瘤细胞的凋亡，抑制血管内皮细胞生长、刺激淋巴内皮生长、T细胞活化及促进树突状细胞成熟，在维持血管、淋巴管稳态和控制炎性反应等方面发挥重要的作用。此外，TL1A还可通过抑制血管生成进而抑制肿瘤生长。
DR3是TL1A在血管内皮细胞和淋巴内皮细胞的唯一受体，属于 I 型膜蛋白。DR3在其细胞质区域包含一个死亡结构域，参与细胞凋亡过程和免疫反应，刺激细胞因子的产生，如IL-25，IL-33。TL1A通过结合DR3，会激活TRADD、TRAF2、RIP及c-IAP1等蛋白形成信号复合体进而打开下游信号通路，对适应性免疫细胞产生多种作用，增加自然杀伤细胞（NK细胞）中干扰素γ（IFN-γ）的产生以及NK细胞对靶细胞的细胞毒性，影响辅助性T细胞、调节性T细胞、B细胞等不同免疫细胞的活化、增殖、分化。TL1A和DR3还可共同刺激ILC2产生IL-5和IL-13，参与过敏性肺部炎症的发展过程。ILC3是调节肠道免疫的关键蛋白，而DR3信号通路的激活导致ILC3功能失活，引起肠道炎症。
TL1A与DR3信号通路体现其在自身免疫和炎症性疾病的关键作用，表明抑制TL1A-DR3相互作用可能是改善自身免疫性疾病及靶器官局部炎症的有效治疗策略。因此，定向开发TL1A相关药物试剂，例如可溶性DR3受体，或针对TL1A的阻断抗体将具有重大的临床意义。
TL1A可通过Th1和Th17等细胞增加其受体DR3的表达，以促进炎症。此外，TL1A还可直接激活成纤维细胞，调节纤维化通路。现有数据显示TL1A可能成为治疗肠道炎症的关键介质，目前被开发用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎症性肠炎等。
据不完全统计，目前TL1A有关在研的药物有6种。其中 3 款 TL1A 单抗进入临床 II 期，除 Prometheus Bio公司PRA023 外，另有Vant制药TEV-48574、辉瑞PF 6480605(RVT-3101)。其中Prometheus Biosciences透露其针对 TL1A 的药物在两项针对溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的临床研究中取得了积极结果，他们计划在2023年将其药物推向关键临床试验阶段。而辉瑞RVT-3101是一种靶向TL1A的全人源单克隆抗体，通过靶向TL1A抑制炎症和纤维化途径，现有研究数据显示其极具成药潜力。由Amgen公司开发的AMG 966是一种双特异性异种免疫球蛋白分子，可结合肿瘤坏死因子α(TNFα)和TNF配体1A(TL1A)。2017年Pelican Therapeutics与KBI Biopharma合作开发PTX-15融合蛋白，通过模拟抗原特异性T细胞的产生进行免疫治疗。GBR 310是一种重组DNA衍生的人源化lgG1 kappa单克隆抗体,GBR 310的拟议适应症是用于治疗过敏性哮喘(AA)和慢性特发性荨麻疹(CIU),2018年7月25日Glenmark Pharmaceuticals披露相关I期临床数据表明GBR 310拟议生物仿制药与参考产品奥马珠单抗在药代动力学、药效学、安全性和免疫原性方面具有相似性。上述TL1A相关新药临床研究都囊括了其他治疗方法未能充分缓解病情，对于患有溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎症性肠炎患者，TL1A靶向药物有望成为他们的生命之光。
TL1A靶点开发药物因其独特的作用机制在炎症性反应和纤维化通路方面都发挥重要作用。多家公司的前期临床数据让TL1A作为在溃疡性结肠炎、克罗恩病等疾病的新靶点市场前景被行业看好。我们也希望针对TL1A靶点药物能与其开发者之一Prometheus公司的名字一样，为人类引来攻克顽疾的生命火种。
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