引发百亿市场争夺战的带状疱疹病毒（VZV）到底是何方神圣？

2023年4月20日，我国首个适用于40岁及以上人群的带状疱疹减毒活疫苗在吉林长春完成接种。此前我国面向50岁以上免疫功能正常的人群带状疱疹疫苗长期依赖进口，本次接种标志着国产带状疱疹疫苗全国接种正式启动。
带状疱疹病毒与水痘
水痘-带状疱疹病毒（Varicella-zoster virus，VZV）与人类长期共存，作为引发水痘和带状疱疹的“罪魁祸首”。最早文字记录可追溯至1764年，近代研究发现它属于疱疹病毒科DNA病毒。

空气飞沫是它的主要传播途径，当与感染者近距离接触时，VZV（水痘-带状疱疹病毒）通过呼吸系统进入体内，其潜伏期为10-21天，病程持续约3至4天。
水痘是此病毒最常见的疾病之一，特点是皮肤上出现充满脓液的水疱，伴随瘙痒和发热等症状。水痘在儿童中较为常见，但也可感染成年人。
感染水痘后，病毒会在体内休眠，并潜伏在神经节细胞中。当人体免疫力下降时，特别是年龄增长或免疫系统功能受损时，VZV（水痘-带状疱疹病毒）可能会再次活跃起来，近三分之一的VZV感染者在年老时会因潜伏于神经的VZV重新激活，导致带状疱疹的发生。
带状疱疹通常表现为腰部或胸部一侧的疼痛、刺痛或灼热感，并伴随着水疱的形成。这些症状持续数周，可能会引发并发症，包括脑炎、肺炎（直接病毒性肺炎或继发细菌性肺炎）或支气管炎（病毒性支气管炎或继发细菌性支气管炎）。全世界每年至少有1.4亿新发水痘病例、420万水痘严重并发症病例以及4200死亡病例。

水痘-带状疱疹病毒的蛋白结构
VZV与单纯疱疹病毒（HSV）密切相关，基因组间存在较高的同源性。VZV的基因组是一条单线性双链DNA分子，长度约为125,000个核苷酸，相对分子质量约为80 MDa，G+C含量46%，具有两个主要的异构体：S（原型）和IS（倒置S），其出现频率相等，总频率为90-95%。VZV基因组由两个共价键连接的长片段（L）和短片段（S）DNA组成。此外，L（长）片段也可以发生倒置，从而形成四种线性异构体（IL和ILS）。VZV的基因组中至少有70个开放阅读框（ORFs）。这些开放阅读框是一系列连续的DNA序列，可以被细胞的转录和翻译机制读取为蛋白质编码序列。这些蛋白质在病毒的生命周期中扮演关键角色，参与包括病毒进入宿主细胞、复制和装配等过程。

VZV病毒颗粒呈球形，直径为180-200纳米。这些颗粒主要由脂质包膜、核外壳和包被物组成。VZV的包膜上覆盖着多种糖蛋白，其中一些与HSV的包膜糖蛋白类似。已知的VZV包膜糖蛋白包括gB、gC、gE、gH、gI、gK和gL。这些糖蛋白在病毒的进入、侵袭和与宿主细胞的相互作用中起着重要的角色。脂质包膜包裹162个帽状体蛋白组成5:3:2的轴对称性结构外壳，其中五聚体蛋白形成80纳米到120纳米的二十面体的顶点，而六聚体元素构成其切面。包膜蛋白组成主要有：ORFs 4，62，63编码的三个立早蛋白(immediate early proteins，IE）；ORFs 12，22, 38, 53, 57 和 64/69编码的多种假定包膜蛋白；ORFs 47，66编码的病毒激酶等。其中，立早蛋白（基因）产物包括转录因子（tranion factor），DNA结合蛋白（DNA binding protein）、分泌蛋白、细胞骨架蛋白以及受体的亚单位。

此外，在核外壳和包膜之间存在一层松散相关的蛋白质，被称为包被物。这些包被物中的蛋白质参与病毒复制、装配和与宿主细胞的相互作用。包被物被一层含有糖蛋白的脂质包膜覆盖，这些糖蛋白显示在病毒颗粒的外部，每个糖蛋白约为8纳米长。VZV病毒颗粒表面的糖蛋白（glycoprotein）包含了许多免疫原性表位，其中最重要的是糖蛋白E（gE）和糖蛋白I（gI）。这些糖蛋白是免疫系统识别并产生抗体的主要目标。
通过对VZV的颗粒结构和基因组成的研究，我们能更好理解该病毒的生物学特性和病毒与宿主细胞之间的相互作用。这对于开发抗病毒药物和疫苗、设计治疗策略以及理解病毒传播和致病机制都至关重要。

相关的疫苗和药物研发现状
现代医学的发展为Varicella-zoster病毒感染的预防和治疗提供了许多方法。水痘疫苗是预防水痘的主要手段，该疫苗主要基于VZV的糖蛋白，适合所有未感染过该病毒的人群，尤其是儿童。对于已经感染了Varicella-zoster病毒的患者，抗病毒药物可以减轻症状、缩短疾病持续时间，并减少并发症的风险。
近年来，针对Varicella-zoster病毒的抗体疗法也取得了重要的进展。抗体疗法的原理是通过给予患者外源性的抗体来增强免疫系统的作用，以抑制病毒的活动。这些抗体可以与Varicella-zoster病毒的表面蛋白结合，并阻止其进入宿主细胞，从而阻断病毒的复制和传播过程。
此外，抗体还可以激活免疫系统的其他细胞和分子，进一步增强对病毒的清除能力。抗体疗法相对安全，副作用较少，并且可以与其他治疗手段相结合，如抗病毒药物和免疫调节剂，以增强治疗效果。这种综合治疗策略能够更好地控制病毒的复制和传播，减少并发症的发生，为患者提供一种新的全面治疗选择。科学家们正在寻找具有高度中和活性和抗病毒功能的抗体，并优化其药代动力学和治疗方案。早期的临床试验表明，抗体疗法对于治疗带状疱疹和预防水痘的复发具有潜力。

除了抗体疗法，还有其他与Varicella-zoster病毒相关的研究领域值得关注。例如，疫苗研发一直是预防传染病的重要策略之一。针对水痘和带状疱疹的疫苗早已存在，并广泛应用于预防这些疾病的发生。研究人员也在努力改进疫苗的效力和安全性，以提供更好的保护。另外，针对Varicella-zoster病毒的抗病毒药物也在不断研发，以提供更有效的治疗选项。
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国外疫苗研究进展

作为一家全球领先的疫苗制造公司，早在上世纪80年代就开发出水痘疫苗Varivax。该疫苗为活疫苗，于1990年申报至FDA，并于1995年获得批准。通过注射减毒的活性Varicella-zoster病毒来诱导免疫系统产生抗体，从而达到预防水痘的目的。

GlaxoSmithKline (GSK)
GSK开发水痘疫苗Varilrix。Varilrix同样是一种活疫苗，采用减毒的Varicella-zoster病毒来激活免疫反应。
Shingrix是由GSK开发的VZV亚单位疫苗（糖蛋白E），于2017年10月获得美国FDA批准。美国疾病预防控制中心（ACIP）认为，相较于Zostavax，Shingrix更适合用于预防带状疱疹及相关并发症。该疫苗在携带人类免疫缺陷病毒的成年人中显示出更优秀的免疫原性和安全性。
Merck & Co.
带状疱疹疫苗Zostavax，用于预防带状疱疹的发生。同样为减毒活疫苗，能够增强免疫系统对病毒的防御能力。2006年，FDA批准了Zostavax用于带状疱疹的预防。Zostavax是Varivax疫苗的升级版配方，旨在应对因年龄增长而对病毒免疫力减弱的老年人。

国内疫苗研究进展
2020年，厦门大学夏宁邵教授团队与万泰生物合作开发基于反向遗传学技术构建了敲除ORF7的皮肤与神经双减毒的新型水痘减毒活疫苗（VZV-7D），已进入IIa期临床试验阶段。
2023年4月11日前后，长春百克生物科技股份公司研发生产的带状疱疹减毒活疫苗（商品名：感维）获得国家药品监督管理局生物制品批签发证明。此疫苗适用于40岁及以上成人，而此前国内上市的带状疱疹疫苗适应人群年龄下限为50岁。
除上述已上市或者将要上市的疫苗外，还有一些新型的抗病毒药物正在开发中。例如，科研人员正在探索利用RNA干扰技术，用小分子RNA来抑制病毒基因的表达。体外实验研究数据表明此方法对抑制VZV有效，但在临床应用方面仍处于早期阶段。
总体而言，疫苗的研发和改进仍是目前预防和控制水痘带状疱疹病毒（Varicella-zoster virus，VZV）感染的主要措施。然而，关于VZV的研究和临床试验还需要持续进行，进而推动这一领域的发展。