Nature研究揭示了自然界中一系列令人震惊的未探索的蛋白质折叠

一项开创性的研究为自然界中蛋白质结构及其折叠的惊人多样性提供了新的线索。研究人员开始揭示大自然在多大程度上探索了可能的蛋白质拓扑结构的广阔前景。结果揭示了一系列令人震惊的未探索的蛋白质折叠，扩展了我们的理解并揭示了蛋白质宇宙的深度。
这项题为“Exploration of novel αβ-protein folds through de novo design”的研究已公开发表于国际顶级期刊《Nature Structural and Molecular Biology》上。

蛋白质是生命的基石，它们可以折叠成特定的三维结构，使它们能够发挥生物功能。蛋白质的三维结构是由它们的氨基酸序列决定的。尽管多年来实验技术已经成功地揭示了许多蛋白质的结构，但是由 α-螺旋和 β-链的排列和连接定义的新蛋白质折叠的发现已经变得越来越少见。这就提出了一个问题: 蛋白质折叠空间有多大，是自然界没有探索到的。为了解决这个长期存在的问题，人们进行了理论研究，但缺乏实验验证。

为了解决这个问题，研究小组开始了一项研究，将新蛋白质折叠的理论预测与其从头设计的实验验证相结合。

研究小组设计了基于物理化学和蛋白质结构数据的规则，从理论上预测可能的蛋白质折叠。这些规则然后被用来预测新的αβ-折叠，其中包括一个四至八股β-折叠，尚未在目前的蛋白质数据库（PDB）中观察到。这导致了总共12356个新的褶皱的识别。然后，研究小组试图从头开始为预测的新型折叠设计蛋白质，以评估新型折叠的可折叠性和保真度。

研究人员试图通过计算设计具有所有预测折叠的蛋白质，这些折叠具有四链β折叠，包括形成结样结构的折叠。但这些蛋白质在设计时并未被期望都能像预期的那样折叠成结构。但实验测试的结果令人惊讶，对于所有的折叠，计算设计的蛋白质结构与实验结构非常匹配。

这些发现表明存在至少约10000个未探索的可折叠αβ折叠，考虑到在自然界中仅观察到400个αβ折叠，这是一个重要的启示。这表明在蛋白质折叠空间中许多潜在的折叠仍然未知。

这些结果提出了一些关于蛋白质结构和进化的假设。一个假设是，蛋白质在生物学中存在的时间可能不够长，以至于所有可能的折叠都没有被探索到。另一个假设是，由于地球上的所有生命都是从一个共同的祖先进化而来，自然界中的蛋白质折叠本质上是有偏差的。也就是说，蛋白质可能是通过重复使用特定的折叠来进化的，同时表达不同的功能——如果外星生命确实存在，它可能利用了一组不同的蛋白质折叠。

蛋白质因其多样的功能而闻名，这些功能是由蛋白质三维结构的多样性产生的。这项研究揭示了自然界中至少存在约10000个未知的可折叠αβ折叠。具有这些新折叠的蛋白质的设计将导致更大的结构多样性。这将为功能蛋白质分子的从头设计铺平道路，加速药物开发，酶设计和其他领域的突破。