中性粒细胞在系统性红斑狼疮发病机制中的关键作用

系统性红斑狼疮(Systemic Lupuseryth Ematosus,SLE)是一种代表性自身免疫性疾病，其特点是免疫耐受丧失和免疫系统异常激活。目前传统观点认为SLE主要是由于淋巴细胞针对自身抗原产生了大量的自身抗体进而致病。
而SLE患者固有免疫细胞在狼疮发病进展中的作用和机制还缺乏深入研究。来自北京协和医学院临床免疫中心和北京医院的研究团队，以亚洲SLE为主要研究对象，并与哈佛医学院合作以高加索人种和美洲非裔人种的狼疮队列做辅助，借助体内体外实验、敲除基因模型和转录组学等的手段，首次提出并发现中性粒细胞铁死亡在人和小鼠的自身免疫性疾病中的关键作用，并对SLE患者中诱导中性粒细胞特殊形式死亡的调控机制进行了解析。

主要新发现是:
1.活动性SLE患者的中性粒细胞存在明显自发性铁死亡，经过有效治疗后细胞铁死亡恢复到正常水平。
2.血清自身反应性IgG和1型干扰素能够诱导中性粒细胞铁死亡。
3.铁死亡抑制剂能够显著减轻狼疮小鼠疾病进展。
4.小鼠髓系特异性单倍体敲除铁死亡负调节蛋白GPX4，可诱导出典型狼疮样表型。
5.血清自身反应性IgG和型扰素通过CaMKIVICREM通路，抑制SLE患者中性粒细胞的GPX4表达，导致细胞内脂质活性氧物质蓄积和中性粒细胞铁死亡。
这项研究颠覆了以往传统观念认为SLE主要是由于适应性免疫异常所致，证实固有免疫细胞异常在系统性自身免疫中具有关键性作用，为治疗SLE开辟了新的靶点方向。