RNA结合蛋白的新功能及机制研究

人类基因组有1800多个RNA结合蛋白编码基因，其功能主要是参与RNA代谢调控，包括RNA剪接、3’末端加工、RNA修饰、包装及翻译等生物学过程，对机体的多数生理功能都有重要的影响。
RNA3’末端加工机器是一个复杂的RNA结合蛋白复合体，负责RNA3’末端的剪切和多聚腺酸化。北京中医药大学研究人员利用前期开发的可在全转录组水平上对mRNA选择性多聚腺酸化(APA)位点进行扫描的SAPAS技术对RNA病感染免疫细胞后的不同时间点进行了全转录组水平APA位点扫描，发现全转录组水平的平均tandem3’UTR长度随着病毒的感染而逐渐缩短，大量抗病毒免疫信号通路相关基因在病毒感染后发生APA。通过敲低核心3’加工因子的表达，我们发现病毒复制也受到显著影响、揭示了RNA3’末端加工机器在抗病毒免疫中的重要调节作用(Nat Commun2017)。
研究人员进一步结合polysome profiling研究了APA所导致的3’UTR长度变化对蛋白质翻译效率的影响发现APA调控的翻译效率与RNA结合蛋白GW182所介导的miRNA途径有关(Genome Res,2018)。
通过对SAPAS测序数据和其他数据进行深入挖掘，鉴定出了两个新型的dSRNA结合蛋白ZNFX1和DDX23。ZNFX1属于RNA解旋酶SF1家族，研究人员发现ZNFX1是一种定位于线粒体的dSRNA受体，通过与线粒体上的接头分子MAVS相互作用，在病毒感染的早期诱导1型干扰素(typelIFN)等SGs的产生，从而正调控RIG介导的抗病毒免疫应答。
该研究还有望开启对SF1 家族分子天然免疫功能的全面探索(Nat Cell Biol.2019)。
DDX23 属于DEXD/H-box解旋酶家族，研究发现病毒刺激时DDX23从细胞核转移到细胞质并与TRIF或 MAVS形成复合物以启动下游信号传导。而敲低DDX23表达会增强VSV的复制并降低NF-KB和RF3的激活。
这项研究证明了DDX23是一种新的RNA病毒识别受体(Frontlmmunol,2019)。

N6甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine，m⁶A) 是真核生物mRNA上较为普遍的化学修饰由RNA结合蛋白METTL3/METTL14/WTAP等组成的甲基转移酶复合物催化产生，可影响mRNA的剪接、稳定性、转位、翻译，在多种生理及病理过程中扮演重要角色。我们发现宿主细胞的抗病毒免疫反应被激活后，WTAP的蛋白丰度发生显著下调，该下调由蛋白酶体降解途径介导。WTAP的降解会导致1RF3 mRNA和IFNAR1 mRNA的m⁶A修饰水平显著降低，引起IRF3的翻译抑制和IFNAR1的降解加速从而在病毒感染后，通过降低1RF3及IFNAR1的蛋白产量实现对型干扰素信号的负反馈调控，以维持了机体的稳态。因此，该研究不但从转录后修饰角度反映了机体免疫调控网络的精密性和复杂度，也说明了m⁶A甲基化修饰在机体生命活动中的重要性和普遍性(EMBORep,2021)。
研究人员还在结直肠癌差异表达基因组中鉴定出了一个新的RNA结合蛋白RALY。RALY是miRNA加工复合体Drosha的关键调控因子，负责多个重要miRNA的加工，进而调控结直肠癌细胞的线粒体能量代谢。RALY对miRNA前体的识别依赖于m⁶A修饰，其高表达与结直肠癌患者的不良预后正相关，而敲低 RALY 能够抑制结直肠癌的进展。该研究为结直肠癌的治疗提供了一个新的潜在靶点(Gut,2021)。