什么是抗体人源化？

　　抗体人源化是指通过DNA重组技术和蛋白质工程技术，将非人源抗体，如鼠源单克隆抗体的支架与CDR区域的次要氨基酸进行人源抗体支架替换，以减少鼠源抗体在人体中的免疫原性，同时保留亲本鼠单克隆抗体的亲和力和特异性，这种通过重组基因所表达的抗体既有鼠源成分，又有人源成分，所以称为人源化抗体。

　　1、人-鼠嵌合抗体

　　人-鼠嵌合抗体( chimeric antibody ) ︰第一代人源化抗体。其是在基因水平上将鼠源单克隆抗体的V区和人抗体的C区(variableregion，可变区)连接，在合适的宿主细胞内表达可得到人-鼠嵌合抗体。嵌合抗体用于人体所产生的HAMA反应比鼠源单抗明显减弱;另外，人源C区(constant region，恒定区)可更有效地介导人体一些免疫反应，如CDC ( complement-dependent cytotoxicity, CDC,依赖补体的细胞毒性作用)，ADCC ( antibody dependent cell mediatedcytotoxicity,抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)。

　　2、CDR移植抗体：嵌合抗体虽然可以部分解决异种蛋白的排斥问题，但由于其还含有鼠源V区，依然有可能会诱发HAMA反应，干扰抗体疗效，诱发超敏反应，在临床上其应用会受到一定限制。因此人们进一步研究鼠源可变区的改造，研发出了CDR移植的人源化抗体，即第二代人源化抗体也是现在普遍所说的人源化抗体( humanized antibody )。

　　CDR移植抗体是研究者们在嵌合抗体的基础上进一步用人源框架区( Framework region,FR)替代鼠源框架区(FR)，仅保留了3个鼠源性CDR，其他全部为人源结构，人源性可达90%以上。但对于特定的抗原分子，FR并不能随意替换。多方面研究均证实，具有支持作用的FR不仅为CDR的构象提供了环境，有时还参与抗体结合。因此简单的CDR移植往往明显降低抗原-抗体结合的亲和力，甚至是丧失抗原抗体结合的能力。

　　3、全人源抗体：为了彻底消除异源性抗体的不良影响，90年代以后，人们将噬菌体展示技术应用到抗体的表达和克隆上，产生了噬菌体抗体库技术。由此，抗体工程技术进入到了一个新的发展阶段，全人源化抗体的生产和应用也逐渐走向成熟。全人源化抗体是指将人类抗体基因通过转基因或转染色体技术，将人类编码抗体的基因全部转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物中，使动物表达人类抗体，达到抗体全人源化的目的。目前已建立多种方法生产完全人源性抗体，主要有噬菌体展示技术、转基因小鼠技术、核糖体展示技术和RNA-多肽技术。

　　人源化和全人源化抗体的出现，为治疗性抗体的广泛应用带来了新的希望。但是人源化抗体是否可以完全解决鼠抗体临床应用中的所在问题，还有待大量临床试验的检验。目前，抗体人源化方法还在不断发展和完善，目标是提高抗体亲和力，降低抗体异源性，同时兼顾抗体的免疫学活化作用。相信随着技术的发展，人源化抗体将会在相关疾病的临床诊断和治疗中发挥更巨大的作用。